ATAD5의 역할: DNA 복제 장애 극복과 유전체 안정성 유지

DNA 복제 과정은 세포 내에서 중요한 역할을 하며, 이를 통해 유전체 정보가 자손 세포로 정확히 전달됩니다. 그러나 DNA 복제 과정에서 손상이 발생하면 유전체 안정성이 위협받고 암 등 여러 질병의 원인이 될 수 있습니다.

 

기초과학연구원(IBS) 유전체 항상성 연구단의 명경재 단장과 강석현 연구위원 팀은 이러한 문제를 해결하기 위해 DNA 복제 중에도 손상 복구가 효율적으로 이루어질 수 있는 메커니즘을 규명했습니다. 이번 연구는 ATAD5 단백질이 DNA 손상 시에도 복제가 중단되지 않도록 유도하며, 유전체 안정성을 유지하는 핵심 기전을 밝혀냈습니다.

 

▲ ATAD5 단백질과 UAF1-USP1 탈유비퀴틴화 효소에 의한 Ub-PCNA의 탈유비퀴틴화 조절이 유전체 안정성에 기여함

[그림 설명 1] 이 그림은 야생형(WT) 또는 UAF1-USP1에 결합하지 못하는 돌연변이 ATAD5를 가진 생쥐의 피부를 UV로 조사한 후, DNA 손상 정도를 TUNEL 분석방법으로 확인한 결과를 보여줍니다. 돌연변이 ATAD5 생쥐의 DNA 손상이 약 세 배 정도 더 높게 나타났습니다.

ATAD5의 역할: 유전체 안정성 유지

ATAD5는 염색체 복제 후 PCNA를 DNA로부터 분리시키는 역할을 수행하는 단백질로, 이 과정에서 유비퀴틴화된 PCNA(Ub-PCNA)의 탈유비퀴틴화를 조절합니다. PCNA는 DNA 복제 과정에서 필수적인 단백질로, DNA 손상이 발생하면 유비퀴틴화되어 손상 부위에서 복제가 계속될 수 있도록 돕습니다. 그러나 이 과정이 적절히 조절되지 않으면 비효율적인 복제가 일어나 유전체 불안정성이 증가할 수 있습니다.

탈유비퀴틴화 과정과 ATAD5의 기전

ATAD5의 N-말단 부위는 Ub-PCNA를 인식하고 탈유비퀴틴화 효소인 UAF1-USP1 복합체를 불러들여, Ub-PCNA를 변형 전의 PCNA로 환원시킵니다. 이로 인해 손상된 DNA가 빠르게 복구되고, 복제 과정이 정상적으로 이어질 수 있습니다. 특히 돌연변이 ATAD5 단백질을 이용한 실험에서, ATAD5가 Ub-PCNA의 탈유비퀴틴화와 PCNA 탈장착 과정을 동조화시켜 핵 내에 Ub-PCNA가 쌓이지 않도록 조절함을 확인했습니다.

연구의 차별성과 의의

연구팀은 ATAD5와 탈유비퀴틴화 효소 USP7-USP11 간의 새로운 상호작용도 발견했습니다. 이 상호작용은 UAF1-USP1 복합체와 함께 다중 유비퀴틴화된 PCNA의 효율적 탈유비퀴틴화에 기여하며, 이를 통해 유전체 안정성이 더욱 강화됩니다.

 

생쥐 모델을 통해 이러한 과정이 어떻게 유전체 안정성에 기여하는지도 확인되었습니다. 돌연변이 ATAD5를 가진 생쥐는 DNA 손상에 대한 민감도가 높아져 UV에 의한 DNA 손상이 증가했습니다. 이러한 결과는 DNA 복제와 손상 복구 과정의 연동이 얼마나 중요한지 보여줍니다.

 

▲ ATAD5 단백질은 DNA에 결합한 Ub-PCNA의 탈유비퀴틴화를 촉진함

 

[그림 설명 2] ATAD5는 UAF1-USP1 탈유비퀴틴화 효소와 상호작용하여 DNA에 결합한 Ub-PCNA의 탈유비퀴틴화를 촉진합니다. ATAD5는 PCNA를 DNA로부터 분리하는 PCNA 탈장착 복합체의 주요 인자이기도 하며, Ub-PCNA의 DNA 분리와 탈유비퀴틴화를 동조화시킴으로써 핵 내에 Ub-PCNA가 부적절하게 축적되지 않도록 조절합니다.

연구진 및 논문 정보

• 논문 제목: "ATAD5 functions as a regulatory platform for Ub-PCNA de-ubiquitination"
• 게재 저널: Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS, 2024)
• 교신저자: Sukhyun Kang (강석현)
• 공동제1저자: Eunjin Ryu(류은진), Juyeong Yoo (유주영), Mi-Sun Kang (강미선)
• 저자: Na Young Ha (하나영), Yewon Jang (장예원), Jinwoo Kim (김진우), Yeongjae Kim (김영재), Byung-Gyu Kim (김병규), Shinseog Kim (김신석), Kyungjae Myung (명경재)

향후 전망 및 기대효과

이번 연구는 ATAD5의 역할에 대한 심도 있는 분석을 통해 DNA 손상 복구와 복제 과정의 효율적 전환이 유전체 안정성에 필수적임을 밝혀냈습니다. 연구 결과는 세계적인 미국국립과학원회보(PNAS, IF 9.4)에 2024년 8월 13일 온라인으로 게재되었으며, 이는 DNA 복제와 손상 복구의 상호작용을 이해하는 데 중요한 기초 자료로 활용될 수 있습니다.

 

향후 연구는 ATAD5와 탈유비퀴틴화 효소 간의 구조적 특성을 분석하여, 임상적으로 활용할 수 있는 더 효과적인 DNA 복구 메커니즘을 찾는 데 중점을 둘 예정입니다. 이 연구는 암 등 질병 예방과 치료에 중요한 돌파구를 마련할 수 있을 것으로 기대됩니다.