골지체 이온 채널: 알츠하이머 치료의 새로운 돌파구

뇌세포 속 골지체는 단백질을 변형하고 운송하는 중요한 역할을 합니다. 최근 연구에서는 이 골지체의 이온 채널이 뇌질환과 깊은 연관이 있음을 밝혀냈습니다. 특히, 이온 채널의 기능 이상이 알츠하이머와 같은 퇴행성 신경질환과 어떻게 연결되는지를 규명했습니다. 본 글에서는 이 연구의 핵심 내용과 의의를 다루고, 이러한 발견이 미래 뇌질환 치료에 어떤 영향을 미칠 수 있는지를 설명합니다.

골지체의 역할과 중요성

골지체는 세포 내에서 단백질과 지질을 가공하고 운송하는 중요한 역할을 합니다. 특히, 이온 채널을 통해 내부의 pH를 조절하며, 이는 골지체의 형태 유지와 기능 수행에 필수적입니다. 이온 채널의 이상은 알츠하이머와 같은 인지 장애를 유발할 수 있습니다. 따라서 골지체의 기능을 유지하는 것은 매우 중요합니다.

연구 내용 및 발견

IBS 연구팀은 골지체의 양이온 채널인 TMEM87A를 규명하고, 이를 '골프캣'으로 명명했습니다. 연구는 초저온 전자현미경을 통해 골프캣의 3차원 구조를 분석하고, 이 채널의 작동 메커니즘을 밝혔습니다. 골프캣의 손상은 인지 기능 저하로 이어집니다. 이 연구는 다양한 최첨단 기술을 총동원해 이루어진 융합 연구의 성과로, 알츠하이머와 같은 뇌질환 치료에 중요한 단서를 제공합니다.

▲ GolpHCat의 분자구조연구에 대한 모식도

[그림설명: GolpHCat의 분자구조연구에 대한 모식도] 초저온전자현미경법을 이용해 고해상도로 인간 GolpHCat의 분자구조를 규명해 GolpHCat이 두 개의 도메인으로 구성된 단량체의 특이한 구조를 가진 이온채널임을 밝혔다. 약리학적 억제제(글루코네이트)와의 복합체 구조 및 인지질 결합 방해 돌연변이 구조를 추가적으로 규명했다.

 

이들 분자구조를 바탕으로, 전기생리학실험과 분자동역학 모델링 실험을 통해 단량체 내부의 이온전달경로와 전압감응채널개폐 작용기전을 규명했다. 특히, GolpHCat의 깔때기 모양 내강 안쪽에는 음전하를 띈 잔기가 분포해 있어 양이온들을 끌어들이는 입구 역할을 수행함을 밝혔다.

 

약리학적 억제제가 GolpHCat 안쪽 중요한 이온전달경로를 막고 있음을 확인했다(오른쪽 위). 또한, 분자동역학실험을 통해 인지질의 결합 경로와 인지질의 다양한 결합 형태를 확인했고, 골프캣의 전압감응센서와 전압감응 채널 개폐 기전을 제안했다(오른쪽 아래).

논문게재

연구 결과는 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF=14.7)’에 7월 11일(한국시간) 온라인 게재됐습니다.

 

• 논문명: GolpHCat (TMEM87A), a unique voltage-dependent cation channel in Golgi apparatus, contributes to Golgi-pH maintenance and hippocampus-dependent memory
• 저자 정보: Hyunji Kang, Ah-reum Han, Aihua Zhang, Heejin Jeong, Wuhyun Koh, Jung Moo Lee, Hayeon Lee, Hee Young Jo, Miguel A. Maria-Solano, Mridula Bhalla, Jea Kwon, Woo Suk Roh, Hyun Jun Jang, Jimin Yang, Boyoung Lee, Hyun Joo An, Sun Choi, Ho Min Kim, C. Justin Lee

연구의 의의와 기대 효과

이번 연구는 골지체의 이온 채널이 인지 기능 유지에 중요한 역할을 한다는 점에서 큰 의의가 있습니다. 특히, 알츠하이머 등 인지 장애를 동반한 뇌질환 치료에 새로운 표적을 제시하며, 향후 치료법 개발에 중요한 기초 자료가 될 것입니다. 골지체 이온 채널의 기능을 규명함으로써 다양한 신경 퇴행성 질환에서의 인지 장애 치료에 새로운 가능성을 제시합니다.

 

▲ GolpHCat은 정상적인 골지체 구조 유지에 중요

[그림설명: GolpHCat은 정상적인 골지체 구조 유지에 중요] GolpHCat은 골지체 pH를 조절하는 양이온 채널로써, 해마 내 별세포와 신경세포의 골지체가 정상적인 구조를 유지하는 것에 중요하다. 해마 내 별세포(Astrocyte)와 신경세포(Neuron)의 골지체 구조를 투과 전자 현미경을 이용해 관찰하였다. GolpHCat 유전자 결손 생쥐(GolpHCat KO)의 별세포와 신경세포 내 골지체 모두 대조군(WT)에 비해 골지의 최대 길이(Maximum length of golgi cisternae)는 줄어들고 골지 폭(Width of Golgi)은 늘어나면서, 쪼개지거나 부풀어 오른듯한 구조를 보였다. 해마 내 별세포와 신경세포의 골지체가 정상적인 구조를 갖는 데에는 GolpHCat이 관여한다.

 

이 연구는 알츠하이머 등 퇴행성 신경질환에서 발견되는 골지체 이온 채널의 구조적 변화를 밝힘으로써, 인지 기능 저하의 메커니즘을 이해하는 데 기여합니다. 향후 이온 채널을 표적으로 하는 새로운 치료법 개발에 큰 도움이 될 것입니다.

 

연구진 소개

1. 이창준 단장: IBS 인지 및 사회성 연구단 단장, 콜롬비아 대학 신경생리학 박사. 주요 수상 경력: 아산의학상, 한국과학상, 과학기술포장 등.
2. 김호민 CI: IBS 바이오분자 및 세포 구조 연구단 CI, KAIST 생명과학과 교수. 주요 수상 경력: 아산의학상, 젊은 과학자상, 미래를 이끄는 젊은 과학자상 등.
3. 최선 교수: 이화여자대학교 약학과 교수, AI 신약개발 연구센터 센터장. 주요 수상 경력: 과학의 날 대통령 표창, 녹암학술상, 목암우수연구자상 등.
4. 강현지 박사후연구원: IBS 인지 및 사회성 연구단, 건국대학교 수학과 박사. 주요 수상 경력: 한국 수리 생물학회 우수포스터상, 한국산업응용수학회 우수포스터상 등.
5. 한아름 선임연구원: IBS 바이오분자 및 세포 구조 연구단, 고려대학교 생명공학부 박사. 주요 수상 경력: 한국 방사광가속기 이용자 협회 우수 논문 수상, 아시아 결정학협회 컨퍼런스 우수포스터상 등.
6. Aihua Zhang 연구교수: 이화여자대학교 글로벌 AI 신약개발 연구센터, 칭화대학교 재료과학 박사. 주요 수상 경력: 중국 Shenzhen ‘Peng Cheng Scholar’, 중국 북경대 ‘Pharmaron Lectureship Award’ 등.

연구의 결론 및 미래 방향

골지체의 이온 채널이 인지 기능 유지와 뇌질환 치료에 중요한 역할을 한다는 점을 규명한 이번 연구는 매우 중요한 발견입니다. 향후 이온 채널을 표적으로 하는 새로운 치료법 개발에 기여할 것으로 기대됩니다. 지속적인 연구와 관심이 필요합니다.

 

▲ GolpHCat 유전자 결손 생쥐에서 나타나는 기억력 감퇴 현상

[그림설명: GolpHCat 유전자 결손 생쥐에서 나타나는 기억력 감퇴 현상 ] 해마 내 별세포와 신경세포에 발현하는 GolpHCat 유전자 결손 생쥐에서 해마 의존적인 기억력이 감소하는 것을 확인했다. (왼쪽) 생쥐의 공간 기억을 평가하는 새로운 장소 인식 실험(Novel place recognition test)은 생쥐가 탐색상자에 놓인 두 개의 물체를 탐색한 뒤 일정 시간 후 두 물체 중 하나를 새로운 위치로 옮겼을 때, 생쥐가 물체를 탐색하는 것을 관찰해 물체의 위치(공간)을 기억하는지를 평가한다.

 

GolpHCat 유전자 결손 생쥐(GolpHCat KO)는 대조군(WT)에 비해 익숙한 물체의 탐색 시간이 늘어나고, 오히려 새로운 위치의 물체를 탐색하는 시간이 줄어들며 식별력과 공간 기억력이 저하됐다.

 

(오른쪽) 생쥐의 맥락적 기억을 평가하는 맥락적 공포 조건화 실험(Contextual fear conditioning test)은 실험상자의 바닥을 통해 약한 전기 충격을 받은 생쥐가 상당 시간 후 다시 실험상자에 놓였을 때, 얼어붙듯 움직이지 못하며 공포 반응을 보이는지를 관찰하여 맥락적 기억을 평가한다. 유전자 결손 생쥐(GolpHCat KO)는 대조군(WT)에 비해 공포 반응 시간이 줄어들어 맥락적 기억력이 저하됐다.