멍게 추출 항암 약물 ‘트라벡테딘’ 작용 메커니즘 규명

기존 항암 치료와 차별화된 작용 기전으로 주목받는 멍게 추출 항암 치료제 트라벡테딘. 이번 연구는 트라벡테딘이 암세포 DNA 복구를 억제하여 사멸을 유도하는 작용 메커니즘을 규명했습니다. 특히 TC-NER 활발한 암세포에 특효하며, 맞춤형 항암 치료 전략 개발에 기여할 것으로 기대됩니다.

 

▲ 항암제 트라벡테딘

• 트라벡테딘은 카리브해 멍게 엑티나시디아 터비나타(Ecteinascidia turbitana)에서 최초로 추출된 항암 약물로, 세포독성 DNA 부가물을 형성하는 것으로 알려져 있다. 이 약물은 연조직육종과 난소암 치료에 사용되며, 대부분의 항암제와는 달리, DNA 복구기능이 활성화된 세포에서 그 효과를 완전히 발휘한다.

멍게 추출 항암 치료제, 암세포 DNA 복구 막아 사멸 유도

일반적인 항암 치료는 암세포의 DNA를 공격하여 증식을 억제하는 방식으로 작동합니다. 하지만 암세포는 DNA 손상을 복구하는 기능을 활성화하여 치료 효과를 감소시키기도 합니다.

이에 기초과학연구원(IBS) 유전체 항상성 연구단과 스위스 취리히 연방 공과대학교 연구팀은 멍게 추출 항암 치료제 트라벡테딘의 작용 메커니즘을 규명했습니다. 트라벡테딘은 암세포의 DNA 복구를 막아 사멸을 유도하는 것으로 나타났습니다.

트라벡테딘의 작용 메커니즘, DNA 복구 억제를 통한 암세포 사멸 유도

트라벡테딘은 DNA 단일 가닥 절단까지 감지할 수 있는 고효율의 코멧(COMET) 칩 실험에서 DNA 손상 복구를 억제하는 효과를 보였습니다. 특히, 트라벡테딘은 DNA 복구 핵심 메커니즘 중 하나인 TC-NER 과정을 억제하여 암세포 사멸을 유도했습니다.

 

▲ 코멧(COMET) 칩 시험을 통한 DNA 단절 측정.

• 연구팀은 코멧(COMET) 칩 시험을 통해 트라벡테딘 유도 DNA 단절을 측정했다. 
  각각의 녹색 점은 단일 세포 핵을 나타내며, 핵에서 나오는 꼬리의 길이와 꼬리 내 전체 DNA의 비율은 형성된 단절의 수와 비례한다. (왼쪽) 자외선(UV) 처리 후, UV에 의한 손상은 뉴클레오타이드 절제 복구(NER)에 의해 DNA에서 제거 및 복구되므로 조금의 단절만 남아있다. 
  (가운데) 트라벡테딘 처리 후, 중단된 NER 반응으로 인해 DNA 단절이 지속됨을 볼 수 있다. 이러한 단절은 NER에 의존적이며, (오른쪽) XPF 유전자가 비활성화된 TC-NER 결핍 세포에서는 발생하지 않는다.

TC-NER 활발한 암세포에 특효, 맞춤형 항암 치료 전략 가능성

트라벡테딘은 TC-NER 과정이 활발한 암세포에 특효하는 것으로 나타났습니다. TC-NER은 DNA 손상을 복구하는 과정이지만, 트라벡테딘은 이 과정을 억제하여 암세포의 DNA 손상을 누적시키고 결국 사멸로 이끌어냅니다. 이는 기존 항암 치료와 차별화된 작용 메커니즘으로, 맞춤형 항암 치료 전략 개발에 중요한 역할을 할 것으로 기대됩니다.

TRABl-Seq, 트라벡테딘의 작용 범위 정확히 파악

연구팀은 TRABl-Seq이라는 시퀀싱 방법을 사용하여 트라벡테딘이 유발하는 DNA 손상의 위치와 특성을 정확하게 파악했습니다. 이를 통해 트라벡테딘이 특정 유전자에 미치는 영향을 분석하고, 환자 개개인의 암 특성에 따른 맞춤형 치료 전략을 개발하는 데 활용할 수 있게 되었습니다.

 

▲ 트라벡테딘 유도 TC-NER에 의한 단절 형성 및 TRABI-Seq에 의한 단절 위치 확인 메커니즘 요약.

• 트라벡테딘-DNA 부가물은 TC-NER에 의해 인식되어 XPG 엔도뉴클레아제의 절단을 막음으로써 NER 반응의 실패를 유발하고, 이로 인해 XPF에 의한 지속적 단절을 발생시킨다. TRABI-Seq(TRABectidin-Induced break sequencing; 트라벡테딘 유도 단절 시퀀싱)은 이러한 단절들을 유전체 전반에 걸쳐 확인하는데 사용되었다. 이러한 지속적 단절의 분포는 주로 고도로 전사되는 유전체 영역에 위치한 것으로 나타났다. 이 방법은 앞으로 다양한 암 세포의 유전체에서 트라벡테딘이 DNA 단절을 유도하는 방식을 파악하고, TRABI-Seq을 암 치료의 진단 도구로 개발하기 위해 사용될 것으로 전망된다.

멍게 추출 항암 치료제, 항암 치료 전략 개발에 기여

이번 연구는 멍게 추출 항암 치료제 트라벡테딘의 작용 메커니즘을 규명하고, 맞춤형 항암 치료 전략 개발 가능성을 제시했습니다. 이는 향후 암 치료의 효과를 크게 향상시키는 데 기여할 것으로 기대됩니다.

 

이 연구 결과는 세계적인 학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 16.6)에 2024년 2월 15일 온라인 게재됐습니다.

기대 효과 및 향후 연구 방향

이번 연구 결과는 다음과 같은 효과를 기대할 수 있습니다.

• 암세포 DNA 복구 억제를 통한 항암 치료 효과 향상
• TC-NER 활발한 암세포에 대한 맞춤형 항암 치료 전략 개발
• 멍게 추출 항암 치료제의 효능 및 안전성 검증을 통한 임상 적용

향후 연구에서는 트라벡테딘의 작용 메커니즘을 더욱 깊이 이해하고, 다양한 암 유형에 대한 효과를 검증하는 임상 연구를 진행할 예정입니다. 또한, 맞춤형 항암 치료 전략 개발을 위해 환자 개개인의 암 특성에 따른 트라벡테딘의 반응을 분석할 계획입니다.

 

 

이번 연구는 멍게 추출 항암 치료제 트라벡테딘이 암세포 DNA 복구를 억제하여 사멸을 유도하는 작용 메커니즘을 규명했습니다. 또한, TC-NER 활발한 암세포에 특효하며, 맞춤형 항암 치료 전략 개발에 기여할 수 있는 가능성을 제시했습니다. 향후 연구를 통해 트라벡테딘의 효능과 안전성을 검증하고, 임상 적용을 통해 암 치료 효과를 향상시키는 데 기여할 것으로 기대됩니다.

 

 

연구 추가 설명

논문/저널/저자

Trabectedin derails transcription-coupled nucleotide excision repair to induce DNA breaks in highly transcribed genes / Nature Communications (2024)

저자정보

Kook Son, Vakil Takhaveev, Visesato Mor, Hobin Yu, Emma Dillier, Nicola Zilio, Nikolai J. L. Püllen, Dmitri Ivanov, Helle D. Ulrich, Shana J. Sturla*, and Orlando D. Schärer*

연구 이야기

[연구 과정]

본 연구는 트라벡테딘의 DNA 상호작용과 그로 인한 세포 내 절단 메커니즘을 깊이 있게 밝혀냈다. 첫 단계로 고효율 코멧 칩 분석을 통해 트라벡테딘에 의해 유발된 DNA 손상을 세밀하게 탐지했다. 이를 통해, 트라벡테딘의 세포 독성이 전사 결합 뉴클레오타이드 절제 복구(TC-NER) 경로의 핵심 구성 요소인 XPF의 활성에 의존하고, XPG의 활성에는 의존하지 않음을 확인했다.

또한, 이 연구는 TRABI-Seq 기법을 통해 유전체 전반에 걸쳐 트라벡테딘 유발 단절의 위치를 매핑하는 새로운 접근 방식을 개발했다. 이 방법은 특히 활성 유전자의 전사 시작 지점과 그 지역에서 발생하는 DNA 손상 위치에 초점을 맞추었으며, 이는 트라벡테딘의 작용이 DNA 복구가 활성화된 유전자를 타겟한다는 것을 시사한다.

 

[성과 차별점]

1. 트라벡테딘의 독특한 작용 메커니즘 규명: 대부분의 암 치료에 사용되는 DNA 손상 유발 약물과 달리, 트라벡테딘은 높은 복구 능력을 가진 세포에서 더욱 독성을 나타내는, 즉 높은 TC-NER 활동이나 일반적으로 완전한 DNA 복구 기제를 가진 종양을 치료하는데 유망한 약물이다.
2. TC-NER 유발 독성의 메커니즘 연구: 고효율 코멧 칩 분석을 사용하여 트라벡테딘이 TC-NER 의존적 방식으로 세포에 지속적인 DNA 단절을 유발한다는 것을 밝혔다. 이는 트라벡테딘-DNA 부가물이 XPG의 손상을 차단하여 지속적인 DNA 단절을 초래한다는 모델을 제시한다.
3. TRABI-Seq를 통한 단절 매핑: 본 연구는 TRABI-Seq라고 불리는 시퀀싱 접근 방식을 통해, 트라벡테딘 유발 단절이 주로 높은 전사 활성을 가진 유전자 영역에서 형성되며, 다양한 전사와 관련이 있다는 것을 밝혔다. 이는 트라벡테딘의 메커니즘을 이해하고 TC-NER 활동 및 종양 취약성을 프로파일링하는 데 새로운 기회를 제공할 것이다.
4. 정밀 의학에의 응용 가능성: TRABI-Seq은 종양의 TC-NER 활동을 프로파일링하는데 사용될 수 있으며, 이는 특정 종양이 트라벡테딘과 같은 약물에 대해 치료적으로 의미 있는 반응을 보일지를 예측하는 데 도움이 될 수 있다. 이와 함께, TRABI-Seq은 암세포의 종양 유전자 발현 패턴을 특성화하는데도 사용될 수 있다. 이는 유전자 단절 수와 유전자 발현 수준이 강하게 상관 관계를 보이기 때문이다.

[향후 연구계획]

앞으로의 연구에서는 TRABI-Seq 기법을 활용하여 다양한 암 유형에 대한 트라벡테딘의 효과를 더욱 광범위하게 평가할 계획이다.

 

특히, TC-NER 경로의 활성화 정도가 높은 종양에서 트라벡테딘의 치료 효과를 극대화할 수 있는 방안을 모색하며, 트라벡테딘과 다른 항암제와의 병용 요법이 암 치료에 어떤 시너지 효과를 낼 수 있는지에 대한 연구도 진행할 예정이다.

 

이러한 연구는 트라벡테딘의 치료적 가치를 더욱 높이고, 정밀 종양학 분야에서의 응용 가능성을 확장하는 데 기여할 것으로 기대된다.

 

 

 

출처: 기초과학연구원

 

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